城市环境研究所在砷暴露诱导神经毒性的表观遗传机制及其传代效应研究取得新进展

中国科学院城市环境研究所环境健康研究组（黄清育团队）通过分析无机砷（NaAsO2）暴露对雄性大鼠（F0代）海马组织中学习记忆相关基因表达、组蛋白修饰（甲基化/乙酰化）及相关代谢物的影响，揭示了砷诱导学习记忆功能损伤的表观遗传机制，并探讨了该神经毒性的传代效应。研究结果发现，砷暴露后大鼠的学习记忆能力显著降低，学习记忆相关基因Bdnf、c-Fos、mGlur1、Nmdar1、Gria2表达下调。组蛋白H3K4me1/2/3、H3K4ac水平降低，而H3K9me1/2/3、H3K9ac水平升高。无机三价砷在海马中主要代谢为有机砷DMA；组蛋白甲基化相关代谢物Met、SAH、α-KG，及乙酰化相关代谢物Acetyl-CoA、CoA-SH、NAD+、NADH水平也发生改变。组蛋白H3K9甲基化抑制基因转录，而H3K4甲基化和组蛋白乙酰化促进基因表达。因此，我们认为：砷可通过自身甲基化及改变海马代谢，减弱H3K4me1/2/3、H3K4ac并增强H3K9me1/2/3，从而抑制相关基因表达，最终损害学习记忆功能。此外，来源于砷暴露F0代大鼠的F2代雄性仔鼠的学习记忆能力也降低，表明砷诱导的学习记忆障碍具有跨代遗传效应。机制上，父代砷暴露通过抑制H3K4me2并增强H3K9me1/2/3，下调c-Fos、mGlur1、Nmdar1基因表达，从而导致F2代仔鼠的学习记忆功能障碍，实现跨代遗传。